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小序

肿瘤细胞中发生的突变不错产生新的自己抗原表位，称为新表位或新抗原。基于新抗原而非传统TAAs的疫苗有几个优点。最初，新抗原仅由肿瘤细胞抒发，因此不错激勉真确的肿瘤特异性T细胞响应，从而珍重对非肿瘤组织的“脱靶”损害。第二，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自己表位的中心耐受，从而指挥对肿瘤的免疫响应。此外，这些疫苗增强的新抗原特异性T细胞响应捏续存在并提供养息后免疫操心的后劲，这为永恒戒备疾病复发提供了可能性。

到现时为止，已有100多项新抗原癌症疫苗的临床庄重正在进行或已完成。关联词，这些养息性疫苗庄重还莫得露馅出彰着的临床益处，直到最近的两项庄重——玄色素瘤的NCT03897881和胰腺癌的NCT04161755——阐述了蔓延的无复发糊口期（RFS）。尽管有这些临床疗效的初步凭证，但在新抗原癌症疫苗约略充分施展其临床后劲之前，仍必须管制一些环节挑战。

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一、新抗原疫苗的免疫原性

迄今为止，好多新抗原靶向癌症疫苗已参加临床庄重，其中包括基于肽、DNA、RNA、腺病毒和树突状细胞（DC）的疫苗，其中50%以上的庄重使用合成长肽（SLP）加佐剂组合。尽管这些疫苗激勉了针对癌症有关靶点的T细胞免疫，但仍然存在的一个主要问题是它们的总体免疫原性较低。

平素，在这些庄重中激勉的新抗原特异性T细胞响应，特等是细胞毒性CD8+T细胞（CTL）响应，在平直活体检讨患者外周血时是检测不到的或终点小。在这类辩论中，一种常见的作念法是阐述体外扩增后测量的新抗原特异性T细胞响应。而一般的病原体特异性疫苗，如黄热病减毒疫苗（YFV-17D疫苗）和牛痘病毒活疫苗（Dryvax天花疫苗）王人能激勉弘远的终生免疫，针对单个表位的病毒特异性效应CTL响应约占血液中总CTL的10-20%。是以绝不奇怪，这些新抗原癌症疫苗没能提供富足的临床益处。

现时新抗原疫苗的免疫原性较低，很可能是由于新抗原的内在特征、它们提供的低抗原载量过甚次优的免疫刺激才气。此外，在新抗原疫苗临床辩论中频繁被淡薄的一个方面是T辅助细胞2（TH2）免疫的指挥，这种响应主要通过中庸抗体来珍重病原体感染和传播，但不行促进细胞内病原体的取销。关联词，在癌症疫苗缔造的情况下，最好抗肿瘤响应平素波及新抗原特异性TH1细胞和CTL，但不波及TH2免疫。TH2细胞在肿瘤环境中的保护作用仍然存在争议，因为它们不错赞助更多的抗炎和耐受响应，从而促进肿瘤孕育。由于胸腺中T细胞对自己抗原的阴性继承，新抗原特异性T细胞受体（TCRs）的亲和力时时较低，这种低TCR亲和力平素倾向于使免疫偏向TH2型而不是TH1型免疫应对。因此，通过用疫苗佐剂的特定组合进行免疫转换以得回最好抗肿瘤响应不错幸免或克服这些弊端。

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二、新抗原的继承瓶颈

任何疫苗的效率王人取决于其抗原的质料和免疫原性，新抗原疫苗也不例外。二代测序（NGS）为个体肿瘤和个体患者提供了前所未有的基因信息。这使得约略通过生物信息学分析和MHC-肽结合预测算法来预测潜在的新抗原肽。现时，仍是缔造了好多生物信息学方法来预测新抗原肽。关联词，这些生物信息学方法的效率仍然存在争议。在一项对13项已发表辩论的荟萃分析中，使用的生物信息学预测的新肽唯有<2.7%被患者开头的T细胞识别。

另一方面，依赖患者已有的抗肿瘤T细胞免疫来考证肽靶点的瑕疵是，肿瘤细胞抒发和呈递的一些新肽可能无法在患者体内自觉引起T细胞免疫。根据这种继承方法，可能会丢弃在接种疫苗后特异性指挥保护性抗肿瘤响应的新肽。这种新肽可能由肿瘤或APC上的MHC分子低抒发或低水平呈递，但如若与强效佐剂结合，它们很可能具有免疫原性。事实上，MHC I通过平直递呈路线（在肿瘤细胞中）或交叉递呈路线（在APC中）呈递的效率露馅出抵拒原性质的不同要求。举例，基于插入或缺失的肿瘤突变不错导致多肽序列的移码翻译，与野生型对应物果真莫得同源性。随之而来的功能和结构矫捷性的短缺使这些新抗原成为有瑕疵的核糖体产品（DRiPs），其是快速降解的靶标，灵验地提供平直的MHC I类呈递路线。而交叉递呈已被解释主要依赖于矫捷的抗原，而不是DRiPs，这不错解释为什么移码新抗原以过甚他卵白质矫捷性裁减的突变自己抗原不行充分地运行交叉呈递响应。

突变依赖性新抗原的另一个遍及问题是在原发性癌症中以及在转动性肿瘤中发现的肿瘤内异质性和克隆种种性。肿瘤内的基因种种性标明，并非通盘新抗原王人是疫苗的精熟靶点。优选地，癌症中通盘肿瘤细胞捎带的骨干突变将比分支突变更好地动作疫苗靶点。关联词，破译最遍及的肿瘤克隆所捎带的真确的干-支突变并非易事。肿瘤的免疫裁剪对最具免疫原性的肿瘤抗原施加免疫继承压力，从而使其约略躲避T细胞免疫。疫苗靶向的新抗原也可能发生这种情况，如若使用次优的抗原-佐剂组合，肿瘤的遗传异质性和免疫裁剪可能会费劲新抗原疫苗的后果。表位扩散，即T细胞对疫苗中未包含的抗原的免疫规模的扩大，可能提供一种针对这种潜逃克隆的妙技。因此，如安在接种新抗原疫苗后最大规则地扩大表位传播是未来的一个进击挑战。

从以上不错明晰地看出，免疫有关新肽的预测仍然是缔造个性化癌症疫苗的主要勤劳。服气哪些新肽约略真确呈当今肿瘤名义的MHC I类分子上，哪些约略灵验地由DC交叉呈现，仍然是一个挑战。

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三、新抗原肿瘤疫苗的运筹帷幄

两个频繁被淡薄的进击问题如下：最好的新肽表位是什么？新抗原靶向疫苗需要包括若干个表位才气施展效率？天然高TCR亲和力的高抒发肽足以激勉肿瘤损害和炎症，从而导致表位扩散和肿瘤抹杀；关联词，这可能不会发生在TCR亲和力较低的新抗原中，这些新抗原莫得富足的免疫原性来运行T细胞免疫。因此，灵验疫苗所需的新肽的数目可能取决于所包含表位的性质。针对进击驱动突变的高TCR亲和力新肽，即使在肿瘤突变职守较低的肿瘤中也能提供规则的临床益处。关联词，由于大多数新肽露馅出低TCR亲和力，因此可能需要多数这么的肽来触发才气达到高TCR亲和力抗原的炎症水仁和表位扩散。新肽的长度亦然疫苗运筹帷幄中的一个进击磋议身分。使用可通过肽交换平直负载到MHC I类分子上的短肽可导致在非APC（如T细胞）或非免疫细胞（如成纤维细胞或上皮细胞）的名义上呈递，这可能导致耐受性并促进肿瘤孕育。使用依赖于交叉呈递的较长肽可能提供免疫原性上风。原则上，长度编码27个氨基酸的SLP、RNA或DNA不错包含通盘表面上可能的MHC I和MHC II类肽，用于14位的单个突变。

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四、佐剂的继承

尽管新肽的继承仍然是疫苗缔造的一个进击勤劳，但另一个进击问题在于疫苗佐剂的效率。新肽疫苗尤其需要佐剂，因为源自肿瘤突变的新肽平素与自己肽不异，因此TCR亲和力较低，而在莫得佐剂的情况下，肽平素短缺富足的免疫原性。

一些疫苗平台，如病毒、质粒DNA和mRNA疫苗，不错动作其自己的佐剂，因为它们不错通过多种模式识别受体（PRRs）刺激先天免疫，如Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体和cGAS–STING通路。其他平台，如基于肽的疫苗，需要外源佐剂来刺激免疫，这关于指挥弘远的CD4+和CD8+T细胞响应至关进击。

在畴昔的100年里，唯有六种佐剂被批准用于东谈主类。这些包括铝佐剂、水包油乳液角鲨烯佐剂MF59、AS01（其含有单磷酰脂质A加皂苷组分QS-21）、AS04（其含有铝佐剂加单磷酰脂A）、AS03（其含有角鲨烯加维生素E）和合成寡脱氧核苷酸CpG。这些佐剂主要运筹帷幄用于指挥抗体介导的保护，不错指挥不同进度的TH1型和TH2型夹杂免疫响应。

鉴于新抗原癌症疫苗需要增强T细胞响应的佐剂，一些最灵验的T细胞免疫刺激分子如PRR振奋剂，越来越多的正被测试用于癌症疫苗运筹帷幄中的佐剂。CpG-ODNs不错通过刺激TLR9来激活APC，特等是，K3型CpG-ODN是一种指挥体液和细胞免疫的强效佐剂。STING振奋剂也不错动作灵验的佐剂，通过指挥I型IFNs1扩增抗原特异性CD8+T细胞。进击的是，TH2型免疫应对也通过STING振奋剂增强，而K3 CpG-ODNs和STING振奋剂的组合不错阻断TH2型响应并协同指挥TH1型免疫响应。

因此，在莫得TH2细胞指挥的情况下，武断增强疫苗免疫刺激才气以促进TH1细胞和CTL免疫的佐剂，同期幸免毒性加多，仍然是新抗原疫苗的总体挑战。

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五、接种疫苗后的挑战

缔造灵验的个性化新抗原特异性T细胞疫苗可能仅仅产生临床抗肿瘤疗效的第一步。当使用新抗原疫苗后，为了使灵验的T细胞指挥疫苗施展其十足的抗肿瘤作用，仍然需要克服好多勤劳。

免疫系统的可及性

免疫系统与肿瘤平直有关的两个问题是：T细胞无法识别躲幸免疫的肿瘤，以及免疫抑止性TME对T细胞的抑止。

在好多最常见的东谈主类癌症中不雅察到MHC I类的低抒发，这可能使肿瘤对免疫系统具有相悖力。这种MHC I类下调在分子上是由MHC I级通路上果真任何场所发生的瑕疵引起的。在肿瘤进化水平上，MHC I类下调是T细胞免疫介导的克隆继承的结果，该克隆继承成心于短缺MHC I型抒发的肿瘤克隆躲避T细胞免疫。

上调MHC I的政策可能波及TLR振奋剂、STING振奋剂和细胞因子（即TNF、IL-1以及I型和II型骚动素）。化学养息剂和电离放射也不错加多肿瘤中MHC I类名义的抒发，但这些样貌也不错是免疫抑止的，需要精熟的均衡。

在TME中，一朝新抗原疫苗指挥的T细胞参加肿瘤或引流淋吞并，好多细胞就会抑止和损害其效应器功能。这些细胞包括转换性T细胞、髓源性抑止细胞、II型肿瘤有关巨噬细胞、肿瘤基质细胞（举例成纤维细胞和内皮细胞）和好多其他细胞。此外，一些免疫转换细胞因子，如IL-10、TGF-β和血管内皮孕育因子（VEGF），它们平直抑止T细胞的激活、效应器功能和增殖。除了细胞因子外，TME中还开释了好多其他可溶性免疫抑止介质，举例吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）过甚代谢产品犬尿氨酸或肿瘤开释的肿瘤代谢产品。

终末，除了TME不错对T细胞施加平直免疫介导的抑止外，纤维化和血管化不良还不错在肿瘤内形成一个不利于最好T细胞活化或增殖的物理环境。这些物理条目王人会损害新抗原特异性T细胞的活性，这隆起标明需要新的方法来调控肿瘤微环境以得回更灵验的T细胞响应。

肿瘤可及性

在指挥弘远的新抗原特异性T细胞响应后最环节的法子是肿瘤的可及性。换句话说，克服这些T细胞被铲除在“冷”肿瘤除外是一个要紧挑战。这种抹杀可能是由于多种机制变成的，包括物理樊篱、血管形成不良以及短缺T细胞化学诱骗。

癌症中物理樊篱的一个典型的例子是胰腺导管腺癌，其进展为纤维增生，其特征是世俗的纤维化和细胞外基质（ECM）千里积。进击的是，T细胞在肿瘤内的迁徙和靶点识别在这种肿瘤中受到物理规则。克服这一问题的政策可能包括阻断信号通路，如TGF-β、骨形态发生卵白、Wnt-β-连环卵白以及Hippo和粘着斑激酶信号通路。在一些癌症中还不雅察到血管形成不良，如胰腺导管腺癌，以致会影响药物运输。

T细胞耗竭和功能勤劳

终末，当养息性新抗原疫苗激勉抗肿瘤T细胞免疫时，这些T细胞在面对高肿瘤负荷时可能会功能失调并耗竭。T细胞耗竭的特征是效应器功能丧失、增殖才气裁减、抑止性受体抒发加多和细胞示寂倾向，这种耗竭是由捏续的抗原和慢性TCR刺激引起的。当疫苗指挥的T细胞参加肿瘤部位时，瞻望也会遭遇访佛的情况。如若莫得任何援助步伐，这种T细胞耗竭将规则新抗原疫苗的益处。将T细胞指挥与ICB相结合的养息决议可能是管制这一问题的一部分。

晚期和转动性癌症

仍然存在的一个问题是，新抗原疫苗是否对晚期疾病（如大肿瘤或转动性癌症）灵验。理思情况下，新抗原疫苗用在转动性疾病之前可切除的小肿瘤，这很可能为患者提供最大的益处，因为肿瘤载量低，而免疫力高，不错珍重复发。

在大肿瘤的情况下，好多仍是提到的疫苗效率勤劳将被放大。此外，不同的器官微环境和转动性TME的相反可能会给疫苗抵拒转动的效率加多极端的勤劳。在这些情况下，蚁集疗法可能具有特等的价值。在晚期或转动的情况下，表率照料养息、免疫疗法和疫苗接种之间的这种强有劲的蚁集养息很可能詈骂常必要的。

这种免疫异质性亦然基于单个活检的预测性生物符号物进展欠安以及对免疫疗法产生耐药性的原因。因此，磋议到肿瘤基因组的不矫捷性和异质性的不时断发展，有必要和顺从异质性肿瘤模子中吸取的阅历教训。一个复杂的、受控的模子使咱们约略精准地和谐对异质性的抗肿瘤免疫响应的转换机制。而养息方法不仅应试虑致癌靶点或代表性免疫检讨点，还应试虑免疫微环境的异质性和响应性。追踪肿瘤和免疫细胞之间的时空相互作用关于带领免疫疗法的灵验而捏久的响应至关进击。

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结语

总之开云登录入口登录APP下载(中国)官方网站，在缔造发现新抗原并激勉灵验的新抗原特异性抗肿瘤T细胞免疫的技能方面仍是取得了相当大的进展，但疫苗要施展抗癌功效，仍有好多勤劳需要克服。肿瘤疫苗接种和癌症免疫学限制需要为这些挑战提供转换的管制决议，以使新抗原疫苗展示其真确后劲，并为癌症患者提供临床益处。